Megadethile panid 1983. aastal alguse kitarrist, helilooja ja vokalist Dave Mustaine ning bassist David Ellefson. Oma 40 aasta pikkuse karjääri jooksul on Megadeth välja andnud 16 stuudioalbumit, millest kuus on USA-s plaatinastaatusesse tõusnud ning kokku müüdud üle 40 miljoni koopia.

Bändi tunnustatakse tehnilise osavuse ja originaalsuse eest, nad on võitnud mitmeid erinevaid muusikaauhindu, sealhulgas ka Grammy.

Megadethi liider Dave Mustaine oli Metallica esimene kitarrist enne, kui bänd oma debüütalbumi avaldas. Rohke keelatud ainete tarbimine ning omavahelised tülid said saatuslikuks ja Dave visati bändist välja. Seejärel otsustas ta kokku panna bändi, mis on Metallicast üle nii mänguoskuste kui ka kitarrimängu kiiruse poolest ning teeb raskema suunitlusega muusikat.

Bändi debüütalbum "Killing Is My Business… and Business Is Good" (1985) saavutas keskpärase tulemuse, kuid bändiliikmed jätkasid oma tegevust ning järgmine plaat "Peace Sells… but Who's Buying?" (1986) tõi laiema publiku huvi. Järgmised albumid "So Far, So Good... So What! "(1988), "Rust in Peace" (1990), "Countdown to Extinction" (1992) koos üle maailma tuuritamisega tõid kaasa suured müüginumbrid ja plaatinastaatused.

Järgnevatel aastatel andis Megadeth välja albumeid, mis kinnitasid bändi staatust raskemuusika gigantide seas. Oma laulusõnades räägib Mustaine tihti sellistest teemadest nagu poliitiline korruptsioon, ülemaailmsed vandenõuteooriad, sõjad ning tööliste kaduvad võimalused püüda "Ameerika unistust".